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一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法与流程

来源: 浏览:25次  更新时间:2021-10-21 17:38

一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法与过程

1.本创造波合格拉斯吉布闭头中央机制备办法本领范围简直波及一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法。


背景本领:

2.急性髓性白血病(aml)是成人中最常睹的恶性白血病它是白血病中存在率最矮的一种白血病典型。格拉斯吉布(其英文称呼为glasdegib)被创造闭于于aml具备很好的疗效。现有本领顶用于制备格拉斯吉布的闭头中央体为构造式3a所示化合物Directory它是白血病中存在率最矮的一种白血病典型。格拉斯吉布(其英文称呼为glasdegib)被创造闭于于aml具备很好的疗效。现有本领顶用于制备格拉斯吉布的闭头中央体为构造式3a所示化合物构造式3a如下:
[0003][0004]
现有本领中该闭头中央体的制备办法如图1所示制备赢得构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物后再经过柱层析赢得纯化后的闭头中央体;然而该办法中氨气浓度过矮时开环反应无法进行氨气浓度过高时又容易有副产品酰胺爆发。


本领实行因素:

[0005]
本创造的手段是克服上述不及供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法工艺大概、宁靖、环保保护开环反应成功进行的共时制止了副产品酰胺的天生。
[0006]
为实行上述手段本创造供给如下本领筹备一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:
[0007]
s1、向丙烯酸中顺序介入4a分子筛、乙腈、构造式1所示化合物进行狄尔斯

阿尔德反应赢得中央产品;个中所述中央产品为构造式2a所示化合物和构造式2b所示化合物的混共物;
[0008]
s2、将中央产品介入至甲醇中混共均匀后再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进行开环反应tlc检测本料反应实脚后降温至0~5℃采用中和试剂安排ph至6~7浓缩甲醇萃取兼并有机相清洗搞燥浓缩即得粗品;个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物;
[0009]
s3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分别纯化即得所述格拉斯吉布闭头中央体;个中所述格拉斯吉布闭头中央体为构造式3a所示化合物;
[0010]
个中构造式1为:
[0011]
构造式2a为:
[0012]
构造式2b为:
[0013]
构造式3a为:
[0014]
构造式3b为:
[0015]
优选地所述办法s1中的有机溶剂为乙腈。
[0016]
优选地所述办法s2中开环反应温度为

5~10℃。
[0017]
开环反应温度胜过10℃时中央产品会有局部爆发水解开环反应温度胜过20℃时会有一半中央层产品爆发水解。
[0018]
优选地所述办法s2中甲醇钠与中央产品的摩尔比为0.4~0.5:1。
[0019]
优选地所述办法s2中中和试剂为1mol/l盐酸。
[0020]
优选地所述办法s2中经过乙酸乙酯萃取2次。
[0021]
优选地所述办法s2中经过水清洗1次后再经过饱和食盐水清洗1次。
[0022]
与现有本领比拟本创造的有益效验在于:本创造一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法工艺大概、宁靖、环保保护开环反应成功进行的共时制止了副产品酰胺的天生。
附图证明
[0023]
图1为现有本领中格拉斯吉布闭头中央体的制备办法的本理图;
[0024]
图2为本创造中格拉斯吉布闭头中央体的制备办法的本理图。
简直实行办法
[0025]
为了使创造实行的本领本领、为使本创造实行例的手段、本领筹备和便宜更加领会底下将共同本创造实行例中的附图闭于本创造实行例中的本领筹备进行领会、完备地刻画明显所刻画的实行例是本创造一局部实行例而不是理想的实行例。
[0026]
实行例1
[0027]
本实行例供给了一种构造式1所示化合物的制备办法包括以下办法:
[0028]
取100l反应釜清洗干洁并烘搞取4.5kg构造式4所示化合物溶于乙腈(35l)介入6.64kg碳酸钾搅拌30分钟后介入5.0kg 4

溴丁烯加热至回流回流约6小时(以tlc为准)过滤滤液浓缩赢得6.5kg构造式1所示化合物。
[0029]
个中构造式4为:
[0030]
个中构造式1为:;
[0031]
简直反应式如下:
[0032][0033]
实行例2
[0034]
本实行例供给了一种中央产品的制备办法包括以下办法:
[0035]
将661.7g丙烯酸介入至荡涤干洁且烘搞后的反应釜中介入7.2l乙腈4a分子筛(360g),氮气保护下搅拌30分钟后滴加构造式1所示化合物1.2kg,滴加过程中有放热局面控制温度在40℃以下约1小时滴加完成滴加完成后室温搅拌18小时过滤滤饼用500ml乙腈荡涤滤液和洗液兼并浓缩搞赢得1.146kg中央产品;个中所述中央产品为构造式2a所示化合物和构造式2b所示化合物的混共物。
[0036]
个中构造式1为:
[0037]
构造式2a为:
[0038]
构造式2b为:
[0039]
实行例3
[0040]
本实行例供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:向5l的反应釜中顺序介入1l甲醇、中央产品(250g1.08mol)再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进
行开环反应开环反应温度在

5~10℃之间tlc检测本料反应实脚反应过程中总合介入28.0g甲醇钠而后降温至0℃滴加1mol/l盐酸安排ph至6~7控制温度在5℃以下浓缩甲醇介入乙酸乙酯萃取二次(500ml
×
2)水洗一次(1l)饱和食盐水清洗(1l)无水硫酸钠搞燥浓缩至搞赢得1.2kg粗品(个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物)拌硅胶(300g)过柱。洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比收集到构造式为3(b)化合物40g洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比收集到构造式为3(a)化合物36g即为所述格拉斯吉布闭头中央体。
[0041]
个中本实行例中的中央产品为实行例2中所制得的中央产品。
[0042]
实行例4
[0043]
本实行例供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:向100l的反应釜中顺序介入28l甲醇、中央产品(5.646g24.4mol)再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进行开环反应开环反应温度在

5~10℃之间tlc检测本料反应实脚反应过程中总合介入566g甲醇钠而后降温至0℃滴加1mol/l盐酸安排ph至6~7控制温度在5℃以下浓缩甲醇介入乙酸乙酯萃取二次(8l
×
2)水洗一次(10l)饱和食盐水清洗(10l)无水硫酸钠搞燥浓缩至搞赢得2.8kg粗品(个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物)拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比收集到构造式为3(b)化合物1.1kg洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比收集到构造式为3(a)化合物1.05kg即为所述格拉斯吉布闭头中央体。个中总合运用火油醚190l乙酸乙酯140l。
[0044]
个中本实行例中的中央产品为实行例2中所制得的中央产品。
[0045]
实行例5
[0046]
本实行例供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:向100l的反应釜中顺序介入28l甲醇、中央产品(5.646g24.4mol)再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进行开环反应开环反应温度为12℃tlc检测本料反应实脚反应过程中总合介入566g甲醇钠而后降温至0℃滴加1mol/l盐酸安排ph至6~7控制温度在5℃以下浓缩甲醇介入乙酸乙酯萃取二次(8l
×
2)水洗一次(10l)饱和食盐水清洗(10l)无水硫酸钠搞燥浓缩至搞赢得2.1kg粗品(个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物)拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比收集到构造式为3(b)化合物0.82kg洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比收集到构造式为3(a)化合物0.79kg亞洲網站目錄网址收集到构造式为3(a)化合物0.79kg即为所述格拉斯吉布闭头中央体。
[0047]
个中本实行例中的中央产品为实行例2中所制得的中央产品。
[0048]
本实行例中的格拉斯吉布闭头中央体的制备办法与实行例4中的格拉斯吉布闭头中央体的制备办法的辨别在于本实行例中的开环反应温度大于10℃。
[0049]
实行例6
[0050]
本实行例供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:向100l的反应釜中顺序介入28l甲醇、中央产品(5.646g24.4mol)再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进行开环反应开环反应温度为25℃tlc检测本料反应实脚反应过程中总合介入566g甲醇钠而后降温至0℃滴加1mol/l盐酸安排ph至6~7控制温度在5℃以下浓缩甲醇介入乙酸乙酯萃取二次(8l
×
2)水洗一次(10l)饱和食盐水清洗(10l)无水硫酸钠搞
燥浓缩至搞赢得1.5kg粗品(个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物)拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比收集到构造式为3(b)化合物0.60kg洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比收集到构造式为3(a)化合物0.56kg即为所述格拉斯吉布闭头中央体。
[0051]
个中本实行例中的中央产品为实行例2中所制得的中央产品。
[0052]
本实行例中的格拉斯吉布闭头中央体的制备办法与实行例4中的格拉斯吉布闭头中央体的制备办法的辨别在于本实行例中的开环反应温度为25℃。
[0053]
由实行例3、实行例4、实行例5闭于比可知当开环反应温度胜过10℃时中央产品(构造式2a所示化合物和构造式2b所示化合物)会有局部爆发水解开环反应温度胜过20℃时会有一半中央产品爆发水解效率最后所得格拉斯吉布闭头中央体(构造式3a所示化合物)的产率。
[0054]
实行例7
[0055]
本实行例供给了一种格拉斯吉布闭头中央体的制备办法包括以下办法:向100l的反应釜中顺序介入28l甲醇、中央产品(5.646g24.4mol)再渐渐介入甲醇钠在搅拌前提下进行开环反应开环反应温度在

5~10℃之间tlc检测本料反应实脚反应过程中总合介入593g甲醇钠而后降温至0℃滴加1mol/l盐酸安排ph至6~7控制温度在5℃以下浓缩甲醇介入乙酸乙酯萃取二次(8l
×
2)水洗一次(10l)饱和食盐水清洗(10l)无水硫酸钠搞燥浓缩至搞赢得2.93kg粗品(个中所述粗品为构造式3a所示化合物和构造式3b所示化合物的混共物)拌硅胶(4kg)过柱。洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为10∶1至5∶1体积比收集到构造式为3(b)化合物1.15kg洗脱液梯度变革为火油醚∶乙酸乙酯为5∶1至1∶1体积比收集到构造式为3(a)化合物1.10kg即为所述格拉斯吉布闭头中央体。
[0056]
个中本实行例中的中央产品为实行例2中所制得的中央产品。
[0057]
纵然已经示出和刻画了本创造的实行例闭于于本范围的普遍本领人员而言不妨领会在不摆脱本创造的本理和精力的情景下不妨闭于这些实行例进行多种变革、建改、替代和变型本创造的范畴由所附权利乞求及其雷共物规定。

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